清华大学梁琼麟教授课题组综述：水凝胶材料内的血管构建术
复杂的血管系统在各器官/组织中起着重要的作用。如何在水凝胶材料内重建仿生血管系统，仍是组织工程领域的重难点问题。
近期，清华大学化学系梁琼麟教授课题组应邀撰写了题为“Engineering of Hydrogel Materials with Perfusable Microchannels for Building Vascularized Tissues”的综述论文，梳理总结了近年来在水凝胶材料中制备类血管通道的新兴技术，并讨论了这些技术在构建器官芯片及构建可移植组织方面的巨大潜力。该论文最近在线发表在Small上（Small, 2019, 15, 1902838）。
图1.水凝胶内微通道制备技术及可灌注水凝胶的生物医学应用。
组织工程是一门旨在实现体外仿生组织构建的多领域交叉学科。血管是所有器官系统最重要的特征之一。血管系统分布在全身各处，负责运输氧气、营养物质、生长因子和细胞，并清除废物。因为扩散限制，体内细胞多存在于距离血管小于200 µm的范围内，并与体内众多生理和病理过程息息相关。因此，开发仿生血管构建技术是构建仿生器官模型和工程化组织的关键。
在体内，从主动脉（直径~ 1 cm）分支的血管，逐渐变成越来越小的管道，最终形成致密的微小毛细血管(直径~5 – 10 μm)。不仅尺寸不同，这些血管还具有不同的血管壁组成成分、厚度、力学性能、通透性和几何形状。这些特征对于其维持复杂的组织/器官功能至关重要。因此，在仿生构建工程化组织的过程中，应考虑目标组织特征，构建具有适当的生物功能性成分的、具有仿生尺寸、几何形状及力学特征的可灌注血管。
与天然组织相似，水凝胶具有在三维网络中保留大量水分的能力，因而广泛用于构建工程化组织。水凝胶内部的孔洞相互连通，水中分子得以扩散，这很好地满足了血管将物质从血液输送到组织的要求。作者在文中总结了几类水凝胶材料，并讨论了其特殊性质在构建工程化血管组织中的优势和劣势。
大多数水凝胶材料在机械上相对脆弱，这导致在加工设计几何形状时，特别是在制作空心通道时，有极大的挑战性。因此，需要开发有效的方法，实现水凝胶材料内血管系统的构建。文中梳理总结了三种主要的方法，包括微模塑法、3D打印和微流控纺丝法。
图2.基于微模塑法制备水凝胶内血管微通道。
微模塑法是一种可重复的、高通量的方法，可以很容易地实现水凝胶的图案化。不用考虑交联时间长短，该方法可应用于各种水凝胶材料。因此，该方法也被广泛应用于体外血管组织模型的构建。微模塑法的关键在于微模具设计：既要保证铸造后结构的机械稳定性，又要保证水凝胶凝固后易于拆除。此外，水凝胶中通道的大小和形状都是由所设计微模具的尺寸和形状决定的。在这一部分中，作者详细讨论了利用不同的微模具在水凝胶中生成可灌注的血管通道的最新进展。
图3. 3D打印应用于制备水凝胶内的多样化血管通道。
3D打印是本世纪最具影响力的技术之一。3D打印技术可应用于生物材料和细胞的打印，因而在再生医学、组织工程和制药工业中具有广泛的应用潜力。在此部分中，作者将用于构造可流通水凝胶的3D打印技术分为了四类进行详细讨论，这四类分别是：水凝胶内通道的直接打印法，基于3D打印牺牲层的通道构建法，支撑池内的3D打印法，基于光漂白及光降解的3D打印法。
图4.基于微流控纺丝技术制备的可流通水凝胶纤维及基于微纤维的三维构造。
近年来，基于共轴微流控装置的微流控纺丝技术引起了人们的关注。利用流体作为生成管状通道的模板，可以大规模生产出微尺度管状材料。管状材料是构建血管类组织的重要基元材料。在此部分中，作者讨论了微流控纺丝技术在制备中空血管类材料方面的进展及应用现状。
图5. 可流通水凝胶材料的应用进展。
上述工程方法为血管化工程组织的体外培养提供了良好的机会。这些血管化体外组织可模拟天然组织的多个关键方面，从而进一步满足多种生物医学领域研究和应用的需求。基于上述讨论，作者进一步梳理了可灌注水凝胶在器官芯片和可移植组织等方面的应用进展。
最后，文中还讨论了目前在模拟复杂天然血管系统方面所面临的挑战，并展望了仿生血管组织的未来发展。在生物材料和工程技术亟待进一步结合的现今，相信这篇综述能对生物材料和生物医学工程领域的研究人员有所帮助。
该论文的第一作者为清华大学化学系博士生谢若箫，通讯作者为梁琼麟教授，论文得到国家自然科学基金委（81872835），科技部（2017YFC1700802, 1816312ZT00307701）等基金的资助。
论文链接：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/smll.201902838
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